Depuis son rôle dans la pandémie de Covid-19, l’ARN messager est au centre de toutes les attentions, tant ses perspectives thérapeutiques semblent étendues.
En effet, outre son intérêt dans la vaccination, il est aussi considéré comme une cible thérapeutique prometteuse aussi bien dans certains cancers, que dans des maladies génétiques plus rares ou des maladies auto-immunes.
De quoi révolutionner l’arsenal thérapeutique actuel, et sans doute vos pratiques, dans un avenir plus ou moins proche.
Mais, qu’est-ce que l’ARN messager ? Comment fonctionne-t-il et que peut-on en attendre ? C’est ce que nous verrons dans cet article.
Qu’est-ce que l’ARN messager ?
Qu’est-ce que l’ARN messager ?
Les années 60 ont vu naitre deux découvertes majeures en médecine : le rôle de la double hélice d’ADN et celui de l’ARN messager dans le monde du vivant, toutes deux nobélisées.
Si la première a fait mouche auprès des investisseurs et de l’Industrie pharmaceutique, la seconde n’intéressait qu’à la marge.
Tandis que les années 80 consacraient l’ADN et ses thérapies géniques, alors considérés comme l’avenir de la médecine, il y avait peu de place pour l’ARNm.
Ce n’est qu’à la fin des années 80, que Robert Malone, médecin biochimiste américain, remit l’ARNm sous les feux de la rampe, avec sa découverte sur ce qui sera les prémices du vaccin à ARN messager : le rôle des nanoparticules lipidiques comme vecteur de l’ARNm.
En effet, en 1987, Malone mélange des brins d’ARNm avec des nanoparticules lipidiques. Il observe que les cellules humaines qui baignent dans ce mélange absorbent l’ARNm.
Les nanoparticules lipidiques encapsulées deviendront le vecteur de l’ARNm.
Définition et rôle biologique :
Naturellement produits par nos cellules, les ARN messagers (ou ARNm) sont des molécules éphémères chargées de transmettre l’information codée dans notre génome, pour synthétiser les protéines nécessaires au fonctionnement de nos cellules.
Chaque être humain est constitué de 23 paires de chromosomes.
Un chromosome est constitué d’ADN, qui permet de synthétiser certaines protéines.
L’ADN porte aussi nos +/- 20 000 gènes et se trouve dans chacune de nos cellules. Il contient toutes les informations nécessaires au développement et au fonctionnement de notre corps.
En plus d’être utiles aux muscles, les protéines sont aussi des anticorps destinés à protéger nos corps des infections, des hormones et des enzymes.
Quand elle en a besoin, une cellule va déclencher la production d’une protéine donnée.
À partir du message contenu sur le chromosome, elle va effectuer une copie à usage unique à un seul brin, des instructions du gène : c’est ce qu’on appelle l’ARN messager, dont la structure chimique est proche de celle de l’ADN.
Seuls les exons (informations nécessaires à la fabrication de la protéine) seront conservés.
La « copie » quitte le noyau, rejoint le compartiment où sont fabriquées les protéines, et les ribosomes traduisent les nucléotides en acides aminés.
La chaine d’acides aminés, qui constitue la protéine, prendra alors la forme spécifique indispensable à la fonction qui lui est destinée dans l’organisme.
Pour résumer :
La double hélice d’ADN contient les informations qui contrôlent l’activité des cellules, depuis le noyau.
Les protéines, elles, sont les « machines » qui « travaillent » autour du noyau, pour faire fonctionner les cellules.
L’intermédiaire entre le noyau et cette « salle des machines », celui qui transmet les instructions pour faire fabriquer les bonnes protéines au bon moment, c’est Acide Ribonucléique, que vous connaissez aussi sous le nom d’ARN messager.
L’ADN fabrique l’ARNm, qui dicte la production des protéines, comme c’est le cas par exemple avec les cellules du pancréas qui fabrique l’insuline ou les cellules de la peau qui fabriquent les cheveux.
Synthèse et maturation de l’ARNm :
Processus naturel :
L’ARNm est fabriqué à l’intérieur du noyau :
- Dans un premier temps, l’ARNm pré-messager est fabriqué dans le noyau à partir de la séquence d’ADN (transcription).
- Puis, il subit une série de transformations au cours desquelles des fragments nucléotidiques sont rajoutés (coiffe et queue poly(A)), et d’autres enlevés (excision des introns et épissage des exons).
- Différentes protéines se fixent sur l’ARNm au fur et à mesure de son processus de maturation pour former un « complexe », qui sera ensuite transporté hors du noyau, vers les ribosomes.
- Une fois dans le cytoplasme, l’ARNm produira une protéine donnée, en quantité adaptée.
Grâce à l’ARNm, il est donc possible de fabriquer rapidement et en quantité suffisante, une protéine spécifique.
L’ARNm est détruit dès que le besoin en protéines est satisfait.
La quantité de protéine produite est ainsi régulée.
À noter que l’ARN messager n’est pas le seul ARN présent dans la cellule : il existe aussi l’ARN ribosomique et l’ARN de transfert, qui participent eux-aussi à la fabrication des protéines au niveau des ribosomes, et les micro-ARN, qui régulent la synthèse de protéines cibles.
Comprendre le processus synthétique :
L’ARNm utilisé dans les vaccins est produit en laboratoire, à partir de séquences génétiques spécifiques.
Différence entre ADN et ARNm :
D’une manière générale, on peut dire que, contrairement à l’ADN qui est une structure permanente et stable que l’on conserve tout au long de la vie de la cellule, les ARN messagers sont des copies éphémères, conçues pour une utilisation spécifique.
Concernant la vaccination, on peut dire que, tandis que la vaccination préventive consiste à injecter dans l’organisme de faibles doses ou un fragment d’un agent pathogène pour exposer et préparer le système immunitaire à contrer les attaques potentielles, les vaccins à ADN et ARNm font produire les fragments d’agents infectieux destinés à stimuler la réponse immunitaire, par les cellules du patient.
Les ARN messagers utilisés dans les vaccins contre la Covid-19, Pfizer et Moderna, codent la protéine Spike, spécifique de ce virus.
Alors que les vaccins développés par Janssen et par AstraZeneca reposent sur des vecteurs viraux non réplicatifs : de l’ADN codant la protéine Spike est intégré dans un virus différent du coronavirus (adénovirus) inactivé pour être inoffensif (il ne se multiplie pas dans les cellules).
Fonctionnement des Vaccins à ARNm : une révolution technologique
Principe fondamental
Les vaccins à ARN messager permettent aux cellules de produire une protéine de l’agent infectieux ciblé (antigène), de manière transitoire.
Ils contiennent un ARN messager synthétique, fabriqué en laboratoire, pour que l’organisme puisse se défendre contre une infection.
La protéine déclenche une réponse immunitaire, préparant le corps à se défendre contre l’infection réelle ciblée.
Son mécanisme, lors de la vaccination anti-Covid, se résume comme suit :
- Une petite quantité d’ARN messager de synthèse, contenu dans des liposomes, est injectée au niveau du muscle du bras.
- Les ARNm pénètrent à l’intérieur des cellules musculaires situées autour du site d’injection, dans lesquelles la protéine Spike (qui permet au virus SARS-CoV2 de pénétrer dans nos cellules) sera fabriquée.
- L’ARNm est ensuite détruit, et la protéine Spike est transportée jusqu’à la surface des cellules où elle est reconnue par le système immunitaire comme un intrus contre lequel il faut se battre.
- Le système immunitaire développe alors une réponse spécifique contre la protéine Spike, qui protègera l’organisme en cas de contamination future par le virus de la Covid-19 (réponse mémoire).
- La protéine Spike est à son tour détruite par les cellules, au fur et à mesure que la réponse immunitaire se développe.
À noter que la vaccination génique, qui consiste à administrer un fragment d’ADN codant pour un antigène vaccinal directement dans des cellules de la personne à vacciner, se rapproche de la vaccination à ARNm.
Étapes de fonctionnement :
Tout d’abord, l’ARNm est encapsulé et injecté dans des nanoparticules lipidiques.
Il est ensuite traduit en protéine par les cellules.
Le système immunitaire s’active alors pour produire des anticorps.
Une fois le nombre de protéines atteint, l’ARNm se dégrade naturellement quelques minutes à quelques heures après avoir été administré.
Rôle des nanoparticules lipidiques :
Les molécules d’ARNm sont incapables de franchir la membrane des cellules pour y être traduites en protéine. Elles nécessitent donc un vecteur pour être « transportés » à l’intérieur des cellules immunocompétentes.
C’est le rôle des nanoparticules lipidiques : protéger et transporter l’ARNm jusqu’à son entrée dans les cellules.
Avantages des vaccins à ARNm pour les infirmiers et les patients :
Outre son faible coût de production, le principal avantage du vaccin à ARNm réside dans le fait que, par l’immunogénicité qu’il induit, il stimule l’immunité innée, et ne nécessite donc pas d’adjuvant.
Développement rapide :
Il est aussi facile à produire, et est donc un atout de taille pour réagir en période de pandémie.
Adaptabilité :
Il est facilement modifiable et peut être adapté aux mutations virales.
Sécurité :
Il ne me modifie pas l’ADN humain et se dégrade rapidement après son utilisation.
Efficacité démontrée :
Il protège efficacement contre les formes graves de COVID-19.
Quant à sa sécurité, les informations disponibles à ce jour sont rassurantes et encourageantes.
Tolérance :
Il entraîne peu d’effets secondaires, ceux-ci étant généralement communs aux vaccins et modérés : fièvre, douleurs au point d’injection…
À noter que les vaccins contre la Covid-19 limitent le risque de contamination par les nouveaux variants et réduisent efficacement le risque de forme sévère, mais ils n’empêchent pas la transmission du virus.
En revanche, les vaccins mucosaux stérilisants, sous forme de spray nasal, permettraient d’éliminer le virus dès qu’il pénètre dans la muqueuse nasale. Ils seraient une alternative de choix.
Limites et défis des vaccins à ARNm pour les IDEL
Logistique et conservation :
Contrairement aux vaccins contenant de l’ADN sous forme de double hélice, qui peuvent être stables à température ambiante, les vaccins à ARNm, plus fragiles, imposent d’être conservés à des températures extrêmement basses, jusqu’à -70°C pour Pfizer, ce qui complique la gestion de leurs stocks et leur utilisation, notamment dans les zones rurales ou isolées, et qui peut par là même, vous décourager.
Les ARNm sont des molécules particulièrement fragiles. Constituée d’un seul brin, leur structure est sensible aux enzymes qui découpent l’ARN. Ils doivent donc être conservés à des températures extrêmement basses pour éviter toute dégradation des enzymes.
Effets Secondaires :
Si dans la très grande majorité des cas, les effets secondaires sont classiques, il faut toutefois rester vigilant devant l’éventualité d’un effet plus rare mais plus grave, comme les myocardites par exemple.
Il est important de rassurer vos patients en expliquant la surveillance post-commercialisation engagée, et la pharmacovigilance.
Acceptabilité et désinformation :
Lutter contre la désinformation et faire face aux réticences ou appréhensions de vos patients nécessite de maîtriser les bases de l’ARN messager.
Si vous ne vous sentez pas à l’aise avec cette nouvelle technologie ou que vous souhaitez compléter vos connaissances, vous pouvez vous inscrire à une action de DPC dédiée à la vaccination, afin de répondre avec précision à vos patients anxieux, les informer des bénéfices et des risques et ainsi les rassurer.
Comparaison avec les vaccins traditionnels :
Rappelons que l’objectif de la vaccination, qu’elle soit classique ou plus moderne, est de déclencher :
- Une réponse immunitaire contre l’agent pathogène.
- La production de cellules mémoires afin de nous protéger d’une infection ultérieure.
Vaccins Inactivés/Vivants Atténués
Ils nécessitent la culture de pathogènes, qui est un processus long, complexe et couteux.
Exemple : Vaccins contre la grippe et la rougeole.
Vaccins à ARNm
Leur fabrication ne nécessite pas de pathogènes vivants et est donc plus rapide (quelques mois) et moins couteuse.
Avec les vaccins à ARNm, ce sont nos cellules qui fabriquent le matériel contre lequel notre organisme va apprendre à se défendre.
Les molécules d’ARN messager ne passent pas par le noyau des cellules. Elles ne peuvent donc en aucun cas altérer ou interagir avec notre génome.
Applications futures des vaccins à ARNm en médecine
Nouveaux vaccins en développement :
Les chercheurs travaillent actuellement sur de nouveaux modes de conservation moins contraignants, comme la lyophilisation.
Plusieurs essais cliniques concernant un vaccin antigrippal à ARNm sont également en cours.
De nombreuses approches ciblant l’ARN messager sont également à l’étude pour différentes maladies neuromusculaires comme l’amyotrophie spinale proximale SMN1, la myopathie de Duchenne, la myopathie centronucléaire, la glycogénose de type III ou encore la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A,
La recherche se concentre aussi sur des vaccins susceptibles de protéger contre le VIH et le paludisme.
Immunothérapie et cancers :
En oncologie, l’ARNm est surtout utilisé pour coder des antigènes spécifiques aux tumeurs et déclencher une réponse immunitaire ciblée.
Traitements personnalisés :
Mais, la plus belle des victoires serait de créer des vaccins sur mesure, adaptés aux profils génétiques individuels pour maximiser leur efficacité.
Approbation et régulation des vaccins à ARN
Processus d’autorisation :
Les agences sanitaires comme la EMA (Agence Européenne des Médicaments) et son homologue américaine, la FDA (Food and Drug Administration), valident les processus et autorisent leur utilisation, après des essais cliniques rigoureux.
Toutefois, elles peuvent accélérer le processus en cas de pandémie, en analysant les bénéfices-risques, et sans jamais compromettre notre sécurité.
Suivi post-commercialisation :
À l’instar de tout traitement mis sur le marché, le vaccin à ARN messager a bénéficié et bénéficie toujours d’une surveillance étroite et continue de ses effets secondaires, y compris les plus rares.
La transparence des données est impérative pour renforcer la confiance des usagers, mise à mal avec les divers scandales sanitaires et l’explosion des Fake news émanant des mouvements antivaccins ou complotistes.
Pour conclure…
Comme nous venons de le voir, l’ARN messager est une molécule que l’on trouve naturellement dans toutes nos cellules.
Faciles à produire, peu couteuses et inoffensives, la découverte de ces molécules d’ARNm et de leur rôle sur le vivant, constitue une avancée majeure dans le domaine médical, et offre un nouvel espoir pour la lutte contre les maladies courantes et celles, plus rares.
Si l’ARNm remplissait toutes ses promesses, ces nouvelles approches thérapeutiques impacteraient votre quotidien.
Que pensez-vous de l’ARN messager et de ses perspectives thérapeutiques ?
Vos patients sont-ils réceptifs ou appréhendent-ils ces nouvelles technologies ?
Avez-vous d’autres questions au sujet de l’ARN messager ?
Enfin, si vous ne vous sentez pas à l’aise avec l’ARN messager, des actions de DPC spécifiques sont disponibles, et si cet article vous a plu, n’hésitez pas à le partager autour de vous.
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